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基于水凝胶贴剂产业化制备技术的秦巴地区中草药系列产品开发

本项目所建立的中草药凝胶贴剂产业化的成套制备技术体系与调控方法,为我国中草药凝胶贴剂的新产品开发及其产业化奠定了基础、提供了参考,弥补了国内中药凝胶贴剂产业化成型工艺技术研究空白而对产业化缺乏参考借鉴的不足(查新报告编号:201836000Z08X227)。

#生物医药
样机(样品)

技术详情

项目简介

在诸多给药途径中,透皮给药系统以其优良的安全性、释药可控性、疗效可靠性与使用便捷性而具有其他给药系统不可比拟的优点与较高的患者依从性,因而备受关注。Technology Catalysts Corporation调查显示,全世界透皮给药制剂的销售额以每年17.8%的增长率高居各种新剂型之首;未来,也将有更多的口服药物改为透皮给药制剂。Grand View Research报告,全球透皮给药系统市场预计到2024年将达到814亿美元,因此,透皮给药系统具有广阔的应用前景与发展空间。

然而,传统透皮给药剂型如黑膏药、橡胶膏等,存在着严重的弊端如载药量小、药物透皮吸收效率低、较强的皮肤刺激性与过敏性、不透气、揭离时拔毛产生疼痛等而使患者不易接受。水凝胶贴剂(又称巴布剂),是主要由水溶性高分子材料、药物、保湿剂(如甘油、丙二醇)与水等制备而成的一种新型三维网状结构载体的透皮给药系统,具有载药量大(为传统贴剂的8~14倍)、药物透皮吸收效率高(为传统贴剂的7~20倍)、膏体柔软、使用舒适、透气耐汗、对皮肤无刺激无过敏、不污染衣物、黏性适中且揭离时不拔毛无痛感等优点而成为透皮给药领域的研究热点。

水凝胶贴剂是中药透皮给药的理想载体,但在产业化过程存在:如涂布切割过程难于控制、膏体冷流与渗析、使用过程易糊化残留与翘边脱落等问题;此外,水凝胶贴剂的小试研究难以揭示实际生产过程中存在的问题,因此,这些问题严重阻碍了我国在透皮给药领域的发展与新药开发。本项目具体采用如下技术创新点解决行业共性问题:①基于实际生产规模,开展凝胶贴剂成型工艺与相关机理研究,紧扣贴剂黏附性与残留性两大核心指标,使各类技术问题充分暴露、显现,使研究结果符合产业化要求;②以纳米介孔颗粒为填充剂填充于水凝胶中构建凝胶贴剂,使中药提取物(特别是醇提物)吸附于纳米介孔中,不仅易于混匀且提高了载药量,也通过抑制药物聚集而改善了制剂外观、促进了药物的透皮吸收;③构建了水相以“增稠缓释、单次全量” 投料方式代替传统“少量多次”方式,解决了制备过程物料难于混合、不易涂布切割与背衬层易发生斑点性渗析等弊端;④交联静置过程,构建了“动态梯度温湿度调控法”代替传统“恒温恒湿”的温湿度调控方法,使凝胶贴剂不仅具有良好的柔性和黏附性,又避免了膏体残留、渗析与冷流等的发生,提高了制剂质量、减少了次品。本项目所建立的中草药凝胶贴剂产业化的成套制备技术体系与调控方法,为我国中草药凝胶贴剂的新产品开发及其产业化奠定了基础、提供了参考,弥补了国内中药凝胶贴剂产业化成型工艺技术研究空白而对产业化缺乏参考借鉴的不足(查新报告编号:201836000Z08X227)。项目符合《关于加快医药行业结构调整的指导意见》中关于“加强缓释控释、透皮吸收、粘膜给药、靶向给药等新型制剂技术在药物开发中的应用”的指导精神!

产品创新性

①:基于皮肤角质层的脂质性屏障特点以及“相似相溶原理”,并结合药效学试验,采用70~85%的乙醇回流提取药材,既保障了药效又避免了水溶性杂质对于凝胶贴剂性能的影响(如易于吸湿、糊化、残留)而利于制剂质量的提高。

②:以纳米介孔颗粒为填充剂填充于水凝胶中构建凝胶贴剂,发现中药提取物(特别是醇提物)吸附于纳米介孔中,不仅易于混匀且提高了载药量,也通过抑制药物聚集而改善了制剂外观、促进了药物的透皮吸收效率;同时,纳米介孔颗粒可成为高分子材料的黏附核心而增强了载体基质的内聚力和可塑性,利于凝胶贴剂的成型与制备过程的进行。

③:突破传统,改变投料方式即水相以“增稠缓释、单次全量”方式代替传统“少量多次”方式,解决了制备过程物料难于混合、不易涂布与背衬层易发生渗析等弊端。具体如下: a). 传统“少量多次”方式是将pH调节剂(如柠檬酸、酒石酸)的水溶液分次投料加入,这样存在使局部表层膏体的凝胶强度在短时间内由于交联反应迅速而急剧增大形成包膜,使后续加入的酸水溶液极难与形成包膜的膏体混均而形成“肠状物”,从而导致生产过程搅拌、涂布和切割极为困难;同时,由于产生皮肤黏附的PVP(如PVP-K120)由于相对分子质量大约3×106,因此其溶解过程极其缓慢,不能在短时间内溶解而致使凝胶膏体中有大量的透明小颗粒或团块,而在后续静置的过程中会逐渐溶解、穿透无纺布形成黏性渗出斑点而导致次品较多;同时,PVP在凝胶膏体中未能分布均匀而弱化了其对皮肤黏附力的发挥。

b). “增稠缓释、单次全量”方式则是:PVP与pH调节剂共同溶于蒸馏水形成均匀混合溶液,再一次性加入甘油相中,使生产过程的搅拌、涂布和切割易于进行,无纺布背后洁净无黏性渗出斑点,且PVP在膏体中分布均匀而使贴剂的黏性高于传统“少量多次”方式投料制备的凝胶贴剂,因此,利于大生产过程的进行。

④:项目建立了“动态梯度温湿度”代替传统“恒温恒湿”,此技术使水凝胶贴剂不仅具有良好的柔软性和黏性,又可以避免膏体残留、渗析与冷流等的发生,提高制剂质量、减少了次品。“动态梯度温湿度”即:将切割后的半成品置于湿度25%~45%、温度30℃~37℃条件下,静置24~48小时,让其迅速发生化学性交联与水分的散失,以防止渗析与冷流发生;再置于湿度60%~70%、温度20℃~25℃条件下,静置12~24小时,使凝胶贴剂吸收足够的水分以保持其柔软性和黏性,又避免了残留、渗析和冷流的发生。

⑤:发现中草药凝胶贴剂存储过程采用低温条件(10±2℃),可有效地抑制凝胶贴剂在存储过程中凝胶膏体老化的过程(其导致膏体刚性增加、黏附性降低),因此有效地延长了凝胶贴剂的有效期。

行业情况

国家《生物医药产业发展“十二五”规划》与《国家“十二五”科学和技术发展规划》将药物的剂型升级作为重点,支持创新药物与创新剂型的研究开发。在诸多给药途径中,透皮给药系统以其优良的安全性、释药可控性、疗效可靠性与使用便捷性而具有其他给药系统不可比拟的优点与较高的患者依从性,因此,透皮给药系统有着良好的应用前景和巨大的市场空间;根据Grand View Research报告,全球透皮给药系统市场预计到2024年将达到814亿美元。因此,对于透皮给药系统的研究开发具有重要科学意义和社会价值! 中草药透皮给药是中医传统特色疗法,具有:①可避免口服给药不良口感、注射给药疼痛而降低患者依从性的弊端;②减少给药次数,延长药物治疗时间;③避免药物对胃肠道的刺激等不良反应;④使用方便,可随时中断给药,患者依从性较高;⑤透皮给药可发挥药物治疗和刺激经络穴位的双重协同作用等特点。

市场情况

水凝胶材料的中草药透皮给药,我国是中草药大国,传统中草药透皮给药以黑膏药和橡胶膏等为主。因此,国内的水凝胶贴剂研究起步较晚,所以与国外水凝胶贴剂比较而言缺乏必要的基础条件和参考依据,特别是关于中草药凝胶贴剂产业化制备过程的成型工艺研究缺乏(查新报告编号:201836000Z08X227)。目前,由于全球物流系统的高度发展,辅料已经不成为凝胶贴剂研发的制约因素;此外,国内对于凝胶贴剂的生产设备也在根据中草药的特点而不断的改进和完善,目前也日益成熟而能满足中草药凝胶贴剂的生产需求。

国外水凝胶贴剂的研究较早,也取得了长足的进步,但其多为单一化学活性成分的研究,化学药物由于其成分明确、纯度较高而对凝胶贴剂的基质配方与制备工艺影响较小或无影响,因此,其制剂易于成型且性能良好、质量稳定可控。而国内主要是中草药凝胶贴剂的研究应用,中药特别是复方中药由于其成分复杂多样,因此对于水凝胶贴剂的成型与制备过程影响极大;其原因是中药成分复杂多样,某些活性成分可能与水凝胶贴剂的一些关键辅料如交联剂、增粘剂、交联调节剂等发生反应而导致真实投料剂量控制困难;同时复杂成分体系能够促使水凝胶贴剂膏体发生成型困难(如促进或抑制交联)或者加速老化等,因此,中药特别是复方中草药水凝胶贴剂的研究与制备难度极大。本项目技术阐明了中草药提取方式、物料投料方式、交联反应过程的温度湿度与时间、辅料配比、储存条件等对制剂成型与性能的影响规律和机理,得到了水凝胶贴剂产业化开发的成套技术体系与相关调控方法,为我国中草药凝胶贴剂的新产品研究与开发提供了理论支持与经验借鉴,填补了领域空白!

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